Роль тимуса в дифференцировке Т-клеток

Роль тимуса в дифференцировке Т-клеток

T-лимфоциты

  • Образование и развитие
  • Основные функции
  • Виды
  • Норма
  • Причины отклонений

T-лимфоциты (t-лимфоциты) — клетки, предшественники агранулоцитов, образуются в костном мозге. Принимают активное участие в работе иммунной системы, защищают организм от патогенного воздействия. Понижение или повышение количества Т-клеток в крови может свидетельствовать о развитии определенного патологического процесса.

Специфической симптоматики нарушения нет: определить отклонение содержания Т-клеток в крови от нормы можно только диагностическим путем. Общий маркер Т-лимфоцитов — CD3. Основные субпопуляции представлены пятью видами.

Образование и развитие

Субпопуляции Т-лимфоцитов находятся в костном мозге, образуются организмы из стволовых клеток. Созревание Т-лимфоцитов происходит в вилочковой железе (тимусе), после чего клетки поступают в селезенку, лимфатические узлы и начинают циркулировать по крови. На данном этапе начинается их полноценное функционирование — обеспечение защитных функций организма.

В процессе дифференциации клеток выделяют два основных этапа:

  • антигензависимая дифференцировка Т-лимфоцитов — осуществляется в периферических органах иммунной системы;
  • антигеннезависимая дифференцировка Т-лимфоцитов — осуществляется только в тимусе (вилочковая железа).

Жизненный цикл T-лимфоцитов разный: одни клетки могут жить несколько месяцев, другие — несколько лет и даже десятилетий. Не исключается, что Т-лимфоцит может проциркулировать в крови всю жизнь человека, если будет клеткой памяти. Такие клетки находятся в разных местах организма и обеспечивают пожизненный или очень длительный иммунитет человека. Подобные функции клетка получает после встречи с чужеродным организмом.

Основные функции

T-лимфоциты совместно с другими клетками крови обеспечивают эффективную работу иммунной системы. В человеческом организме Т-клетки решают массу крайне важных задач:

  • синтезируют антитела;
  • уничтожают чужеродные клетки;
  • отвечают за иммунную память;
  • уничтожают собственные клетки-мутанты;
  • обеспечивают повышенную сенсибилизацию организма.

Все клетки этого типа внутри морфологически одинаковы, но свойствами поверхностных рецепторов будут отличаться.

Т-лимфоциты представлены в пяти видах, каждый из которых выполняет важные функции для организма. Различают следующие виды Т-лимфоцитов:

  • Т-лимфоциты хелперы или «помощники» — присутствуют практически везде, «командуют» другими клетками, которые ускоряют или подавляют иммунный ответ;
  • цитотоксические Т-лимфоциты или «киллеры» — убивают чужеродный организм за счет воздействия специального вещества (лимфокина), одна клетка может убить один патогенный организм;
  • регуляторные Т-лимфоциты или супрессоры — подавляют реакцию;
  • клетки иммунологической памяти — «запоминают» чужеродный организм и при попадании последнего в организм снова патоген будет мгновенно идентифицирован, что ускорит запуск процессов его уничтожения.

Кроме того, к В и к Т-лимфоцитам относятся нулевые клетки, которые не имеют точной морфологической структуры и функций при зарождении, но могут трансформироваться (в зависимости от обстоятельств) в В или Т-клетки. Функции будут выполнять такие же, как «киллеры», но рецепторы у них несколько другие, так как уничтожение чужеродного организма происходит без развития иммунной реакции. Такие типы Т-лимфоцитов не имеет определенной нормы в крови ребенка или взрослого человека.

Определить, какие именно Т-лимфоциты в крови в норме, а каких не хватает, можно путем проведения лабораторного развернутого биохимического анализа крови.

Норма

Нормальные значения количества данных клеток в крови будут меняться с возрастом — это нормально и патологией не считается. До шестилетнего возраста в крови будут преобладать лимфоциты, а далее функцию этих клеток по большей части будут выполнять нейтрофилы. Уменьшение количества клеток с возрастом обусловлено уменьшением в размерах вилочковой железы, где происходит развитие Т-лимфоцитов и их дифференциация.

Нормой будут следующие показатели Т-клеток от общего количества лимфоцитов по возрастным группам:

  • новорожденные — 12–36 %;
  • первый месяц — 40–76 %;
  • до шести месяцев — 42–74 %;
  • до года — 38–72 %;
  • до 12 лет — 24–54 %;
  • 13-15 лет — 22–50 %;
  • после 16 лет и в течение жизни — 19-–37 %.

Незначительно отклонение в показателях не считается патологией. Большие расхождения с параметром нормы однозначно будут свидетельствовать о развитии патологического процесса в организме. В таком случае назначают повторный анализ (для исключения вероятности ошибки) и комплексное обследование (для определения причины развития аномалии и назначения корректного лечения).

Возможные причины отклонения от нормы

Непатологические причины повышения количества Т-клеток в крови:

  • чрезмерные физические нагрузки;
  • стресс, эмоциональное возбуждение;
  • употребление спиртных напитков;
  • временной отрезок до месячных и после менструации (у женщин)
  • беременность.

Что касается патологических факторов, которые могут стать причиной отклонения от нормы, следует выделить такие:

  • заболевания центральной нервной системы;
  • аутоиммунные и системные заболевания;
  • хронические патологические процессы;
  • нарушения эндокринного характера;
  • некоторые вирусные заболевания;
  • период выздоровления;
  • инфекционные заболевания;
  • побочные действия некоторых медикаментозных препаратов;
  • онкологические процессы;
  • вторичный иммунодефицит;
  • последствия лучевой и/или химиотерапии;
  • острая или хроническая недостаточность кровообращения;
  • аллергическая реакция.

В таких случаях присутствует отклонение от нормы не только Т-клеток, но и других компонентов крови. Определить причину нарушения только по одному биохимическому анализу невозможно — требуется проведение комплексного обследования.

Специфических препаратов, которые бы воздействовали на численность именно Т-клеток крови, не существует. Периодически нужно проходить медицинское обследование или хотя бы сдавать анализ крови. Такие простые профилактические мероприятия позволят своевременно диагностировать проблему и начать лечение.

Вопрос 17. Т-клеточная система иммунитета: происхождение, дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе.

Т-система иммунитета включает тимус как центральный орган системы, различные субпопуляции Т-клеток , группу цитокинов , продуцируемых Т-клетками.

Основной вопрос, связанный с данной системой, касается изучения роли тимуса в формировании клоноспецифических Т-лимфоцитов, относящихся к разным субпопуляциям.

Путь дифференцировки тимоцитов от пре-Т-клеток костного мозга начинается в субкапсулярной зоне органа. Клетки, вступающие в процесс развития, не имеют основных маркеров дифференцировки: корецепторов CD4 и CD8 и Т-клеточного антигераспознающего рецептора (ТКР) . Такие тимоциты определяют как двойные негативы . Под влиянием эпителиальных клеток-кормилиц субкапсулярной зоны происходит накопление тимоцитов с умеренной экспрессией CD4 и CD8. Начинается синтез бета-цепи ТКР и последующая экспрессия этого полипептида на клеточной поверхности. Фенотип таких клеток — CD4+-CD8+-бетаТКР+-. Дальнейшее развитие тимоцитов происходит в коре. Здесь под влиянием эпителиальных клеток усиливается экспрессия корецепторов; ТКР представлен полностью сформированной молекулой, хотя его количество на клеточной поверхности умеренно. Основной фенотип клеток коры — CD4+CD8+альфа-бетаТКР+-. Тимоциты этой стадии развития получили название двойных позитивов .

В корковой зоне происходит одно из основных событий — положительная селекция клеток на способность узнавать собственные молекулы I или II классов МНС . В процессе селекции отбираются клоны, чьи рецепторы конформационно соответствуют молекулам I или II классов. При распознавании молекул I класса дифференцировка направляется в сторону формированияцитотоксических T-клеток ; при распознавании молекул II класса — в сторону T-хелперы . На клеточной поверхности экспрессируется только один из двух корецепторов: CD4 — на поверхности Т-хелперов и CD8 — на поверхности Т-киллеров . Дифференцировка на субпопуляции сопровождается еще одним крайне важным событием для функционирования системы — отрицательной селекцией. Из популяции тимоцитов через процесс апоптозаудаляются клетки, способные реагировать с аутоантигенами, комплексированными с собственными молекулами МНС. Незначительное количество прошедших жесткие условия положительного и отрицательного отбора клеток мигрируют на периферию.

Читайте также:  Мемантин инструкция по применению, аналоги, статьи » Справочник ЛС

Выжившие клетки относят к категории наивных Т-лимфоцитов , т.е. таких клеток, которые еще не вступали в процесс распознавания чужеродных антигенов. В их заселении периферических лифоидных органов и тканей принимают участие адгезивные молекулы клеточной поверхности, экспрессирующиеся как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов, пронизывающих лимфоидные образования. В результате лиганд-рецепторных взаимодействий наивные Т-клетки проникают в паренхиму органа.

К Т-системе иммунитета относится также группа цитокинов , продуцируемых клетками этой системы. Их иммунорегуляторное действие начинает проявлятся в основном при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный характер в зависимости от иммунологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунном реагировании.

Весь путь доантигенного развития Т-системы иммунитета создает потенциал для возможной в будущем встречи организма с различным антигенночужеродным материалом.

19 вопрос. Все типы лейкоцитов происходят из самоподдерживающейся популяции единой костномозговой полипотентной стволовой кроветворной клетки. В-лимфоциты весь цикл дифференцировки до зрелых В-лимфоцитов проходят в костном мозге. Миграция по организму проходит с током крови.

Система В-лимфоцитов человека: – происхождение, дифференцировка В-лимфоцитов в костном мозге; миграция, круговорот и распределение В-лимфоцитов в организме.
Предшественники B-лимфоцитов обнаружены в островках гемопоэтической ткани эмбриональной печени на 8 -9-й неделе беременности у человека и на 14-й день у мыши. Затем образование B-клеток в печени постепенно прекращается и всю оставшуюся жизнь происходит только в костном мозге .
Весь путь развития В-лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до плазмоцита включает несколько этапов, каждый из которых характеризуется своим клеточным типом. Всего вычленено 7 таких типов:
1) стволовая кроветворная (гемопоэтическая) клетка — общий предшественник для всехростков дифференцировки лимфомиелопоэза;
2) общий лимфоидный предшественник B-клеток и T-клеток для B- и T-клеточного пути развития — наиболее ранняя лимфоидная клетка, для которой еще не определилось одно из двух направлений развития;
3а) ранняя про-В-клетка — ближайший потомок предыдущего клеточного типа и предшественник последующих, продвинутых в дифференцировке клеточных типов (приставка «про» от англ. progenitor);
3б) поздняя про-В-клетка ;
4) пре-В-клетка — клеточный тип, окончательно вышедший на В-клеточный путь развития (приставка «пре» от англ. precursor);
5) незрелая В-клетка — завершающая костномозговое развитие клеточная форма, которая активно экспрессирует поверхностный иммуноглобулин и находится в стадии отбора на способность взаимодействовать с собственными антигенами;
6) зрелая В-клетка — клеточный тип периферии, способный взаимодействовать только с чужеродными антигенами;
7) плазматическая клетка (плазмоцит) — эффекторная, антителопродуцирующая клеточная форма, которая образуется из зрелой В-клетки после ее контакта с антигеном.

Анализ распределения в организме человека В-лимфоцитов показал, что в вилочковой железе доля этих клеток — 0.2 %, в грудном лимфатическом протоке — 15 %, в лимфатических узлах — 25 %, в периферической крови — 30%, в селезенке — 40%, в костном мозгу — 40 %, в пейеровых бляшках — 55 %.

Вопрос 20. Насыщенность иммуноглобулинов чаще всего определяют нефелометрически или турбидиметрически. Но для контроля продукции и секреции иммуноглобулинов В-клетками эти методы недостаточно чувствительны. Например, при определении культуры лимфоцитов с целью дифференциального диагноза первичных иммунодефицитов или оценки тяжести вторичных иммунодефицитов, связанных с низким уровнем антител.

Для диагностики высокую чувствительность имеет иммуноферментный метод, который является самым точным и быстрым методом определения анализа. При этом используется автоматические закрытые ферментные системы.

Среди 5 классов иммуноглобулинов (IgG , IgA , IgM , IgD и IgE) со средней скоростью синтеза 30 мг/кг веса тела самую высокую концентрацию имеет человеческий иммуноглобулин G (IgG). Время полужизни колеблется между 9 днями для IgG 3 до 21 дня для IgG 1,2 и 4. Благодаря тому что иммуноглобулин G имеет небольшую молекулярную массу, около 150 kD, он может свободно распространяться из сосудистого русла во внесосудистое пространство.

Молекулы иммунных комплексов (ИК), в зависимости от субкласса иммуноглобулина G, связывают комплемент с различной силой. ИК связываются Fc -фрагментом с рецепторами на макрофагах, гранулоцитах, лимфоцитах и мастоцитах, обладают свойствами агглютинации и преципитации и запускают реакции, приводящие к лизису и фагоцитозу.

Во время беременности фетоплацентарный барьер способен пропускать материнский иммуноглобулина G. Концентрация фетального IgG достигает 10% от взрослых значений к 20-й неделе беременности. Однако его насыщенность к 22-28 неделе стремительно увеличивается.

Уровень иммуноглобулина G у матери аналогичен его концентрации у новорожденных. После снижения уровня материнского IgG падает количество антител. Однако потом последовательно растет за счет синтеза, который происходит в организме ребенка. Высокий риск инфекции возникает именно в период, когда снижается концентрация материнских антител. К годовалому возрасту уровень иммуноглобулина G у ребенка достигает 7-8 г/л.

Пентамерную структуру имеет человеческий иммуноглобулин M (IgM), масса которого достигает 971 kD. Образуются лимфоцитами, которые соединяются со средней скоростью синтеза 6.7 мг/кг веса тела и временем полужизни 5 дней. Из-за высокой молекулярной массы их количество во внутрисосудистом пространстве достигает уровня 75-80%. Наиболее старым классом иммуноглобулинов являются филогенетические молекулы иммуноглобулин M. Он обладает свойствами полиреактивности и синтезируется как первичный ответ В-клеток на антигенный стимул. В онтогенезе мономер IgM появляется как первый В-клеточный рецептор (sIgM).

Молекулы иммуноглобулин M связывают комплемент эффективнее, чем иммуноглобулина G. При этом они обладают свойствами агглютинации и преципитации и значительно усиливают фагоцитоз. Только к 20-й неделе беременности фетальный иммуноглобулин M проявляется в организме. В том случае, если его концентрация в пуповинной крови превышает 0.2 г/л, то это говорит о внутриутробном инфицировании.

Насыщенность фетального IgM у новорожденных достигает уровня 105 от взрослого значения и начинает расти только на 2-м году жизни.

Иммуноглобулин А (IgA) находится в организме человека чаще всего в виде мономера (85-90%). Его молекулярная масса равна 160 kD.

В димерной или полимерной молекуле иммуноглобулина А дополнительно содержится J-цепь. Именно внутри сосудов содержится около 40% IgA. Плазматическими клетками ежедневно синтезируется около 60 мг/кг веса тела иммуноглобулина А. Время полужизни — 5.4 — 5.9 дней. IgA пресекает вирусные антигены и бактериальные токсины. В агрегированном виде может активировать комплемент через альтернативный путь.

IgA – основной иммуноглобулин в биологических секретах. Секреторный иммуноглобулин А находится почти исключительно в виде димера, содержащего секреторный компонент в виде гликопротеина с молекулярной массой 70 kD. Он выполняет защитную функцию на слизистых оболочках. При этом плацентарный барьер непроницаем для иммуноглобулина А, значит, он отсутствует в фетальной крови. Сывороточные концентрации IgA у детей доходит до взрослого уровня только к 12-летнему возрасту.

Вопрос 21. Антитела — иммуноглобулины, продуцируемые В-лимфоцитами (плазматическими клетками). Мономеры иммуноглобулинов состоят из двух тяжелых (Н-цепи) и двух легких (L-цепи) полипептидных цепей, связанных дисульфидной связью. Эти цепи имеют константные (С) и вариабельные (V) участки. Папаин расщепляет молекулу иммуноглобулина на два одинаковых антигенсвязывающих фрагмента — Fab (Fragment anligen binding) и Fc (Fragmenl crislalhzable). По типу тяжелой цепи различают 5 классов иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.

Читайте также:  ДРОТАВЕРИН таблетки - инструкция по применению, дозировки, аналоги, противопоказания - Здоровье

Активный центр антител — антигенсвязывающий участок Fab-фрагмента иммуноглобулина, образованный гипервариабельными участками Н- и L-цепей, связывает эпитопы антигена. В активном центре имеются специфичные комплементарные участки к определенным антигенным эпитопам Fc-фрагмент может связывать комплемент, взаимодействует с мембранами клеток и участвует в переносе IgG через плаценту.

Домены антител — компактные структуры, скрепленные дисульфидной связью. Так, в IgG различают: V-домены легких (VL) и тяжелых (VH) цепей антитела, расположенные в N-концевои части Fab-фрагмента; С-домены константных участков легких цепей (СL) ; С-домены константных участков тяжелых цепей (СH1, СH2, СH3). Комплементсвязывающий участок находится в СH2-домене.

Последнее изменение этой страницы: 2017-02-10; Нарушение авторского права страницы

Школа выживания в тимусе или Как подготовить идеального киллера

6 Січня 2013 | Оксана Сулаева

Категорія: Біологія

Тимус. С чем можно сравнить этот центральный орган кроветворения и иммуногенеза? Разве что с Шаолинем – легендарным центром боевых искусств. Ведь именно здесь формируются Т-киллеры, способные распознавать и убивать клетки, несущие антигенные детерминанты.

Медики привыкли ассоциировать патологию тимуса с гипо-, аплазией или гиперплазией, на худой конец – с кистами и пр. На самом деле нарушение работы тимуса может быть невидимым макроскопически, но ой как ощутимым на уровне организма. Не верите? Извольте, как Вам такие проблемы: возрастное снижение количества Т-лимфоцитов и соответствующее нарушение иммунитета, онкологическая патология, аутоиммунные заболевания и пр.

Будем откровенны – иммунитет во многом зависит от этого небольшого органа, рано подвергающегося инволюции, и такого чувствительного к стрессам. Ведь тимус – это не просто орган кроветворения и иммуногенеза. Это место, где закладываются центральные механизмы толерантности к аутоантигенам (то есть к собственным белкам).

У тех, кто видел, как выглядит лимфоцит, может возникнуть вопрос: что сложного в образовании этой клетки, большую часть которой занимает темное (неактивное) ядро, окруженное узким ободком цитоплазмы? На самом деле за кажущейся простотой Т-клеток скрывается сложнейшая программа развития, жесточайший отбор (селекция), высокий риск гибели и уникальный арсенал молекул, обеспечивающих взаимодействие лимфоцитов не нелимфоидными клетками.

Ведь помимо Т-клеточного рецептора (TCR), обеспечивающего связь с антигеном, Т-лимфоциту нужны еще корецепоры для стыковки с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и II классов – соответственно CD8 и CD4. Обязательным фактором в рецепторном комплексе активации Т-лимфоцитов является CD3. Добавьте к этому молекулы, необходимые для взаимодействия с эндотелием (в том числе для хоминга), матриксом соединительной ткани и взаимодействия с эпителиоцитами (для миграции) – и получите полный набор отмычек взломщика.

Рис. 1. Рецепторы нестимулированного Т-лимфоцита (в данном случае — Т-хелпера, что подсказывает нам наличие CD4).

Но главное для киллера, конечно, убивать чужое для того, чтобы сохранить своё в рамках так называемого поддержания иммунологического гомеостаза. Попытаемся разобраться, как это происходит.

Из анамнеза: или как нянчить киллера?

Как у любого человека есть корни, так и у любой клеточной линии есть свой прогенитор (клетка-предшественник). Источником формирования Т-лимфоцитов является мультипотентная гемопоэтическая клетка-предшественник (в отечественной литературе называемая КОЕ-Лф), которая с током крови попадает из красного костного мозга в тимус.

Естественно, у пытливых умов может возникнуть вопрос: а могут ли Т-лимфоциты образоваться из клеток-предшественниц в другом органе? Нет. Эта уникальная клеточная линия формируется только в тимусе под влиянием клеток микроокружения, которые называются эпителиоретикулоциты (а в версии арубежных авторов – тимические эпителальные клетки). Как выяснилось, эти клетки разнообразны как по морфологии, так и по молекулярной биологии, что связано с зональной гетерогеностью тимуса. сегодня выделяют как минимум 6 типов эпитеоретикулоцитов, среди которых всем известные «клетки-няньки». При этом мы с Вами понимаем, что нянька няньке рознь. Самыми добрыми из них являются эпителиальные клетки наружной части коркового вещества дольки тимуса.

Эти клетки экспрессируют уникальные сигнальные «инструкции» (к примеру, Delta-like Notch лиганды), которые активируют Т-клеточную судьбу через Notch сигнализацию. Notch сигнальная система включает два взаимосвязанных процесса – дифференцировку и коммитирование. На первом этапе происходит превращение клеток-предшественниц (Lin−CD44+c-kit+CD25−) в незрелые тимоциты (Lin−CD25+CD44−). При этом транскрипционный профиль прогениторов ограничивает возможность их превращения в B-лимфоциты, клетки миелоидного ряда, дендритные клетки и натуральные киллеры. Параллельно при активации сигналов Notch происходит включение программы дифференцировки T-клеток. Ключевым ее реализатором является ДНК-связывающий белок – T-cell factor 1 (Tcf-1), который подобно другим T-клеточным факторам (Tcf/Lef), опосредует активацию транскрипции при связи с β-катенином в ответ на сигналы Wnt или транскрипционную репрессию при связи с Groucho. При этом стоит отметить, что Tcf-1 необходимы как на ранних стадиях лимфопоэза в тимусе, так и для антиген-зависимой пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в периферических органах (при реализации реакций клеточного иммунитета). Дефект экспрессии Tcf-1 ведет к снижению метаболизма ДНК, экспрессии c-kit и генов, вовлеченных в метаболизм ДНК, модификацией хроматина при усилении апотоза тимоцитов.

Все так сложно! Но, что поделать – это иммунитет, в нем всё не просто.

Нужно оговориться, что даже морфологически долька тимуса устроена совсем нетривиально! Морфологически в каждой дольке выделяют корковое и мозговое вещество.

Рис. 2. Тимус. Окраска гематоксилином и эозином. Видны дольки неправильной формы, образованные лимфоидной тканью. Обратите внимание, что в каждой дольке есть темное корковое вещество (на периферии), а центре расположно светлое мозговое вещество. При дифференцировке лимфоциты перемещаются от периферии к центру (в сторону МВ). Внимание вопрос: почему мозговое вещество светлое?

Функционально же все гораздо сложнее. И на основании процессов, происходящих в дольке и молекулярных маркеров созревания тимоцитов, да и эпителоретикулярных клетко в дольке тимуса отечественные гистологи выделяют 4 зоны:

  1. Наружное корковое вещество – тонкий слой толщиной в 3-4 клетки. Здесь расположены прогениторы и происходит антиген-независимая пролиферация клеток – лимфобластов;
  2. Глубокая кора – формирует большую часть коркового вещества – здесь происходит дифференцировка тимоцитов, что сопровождается появлением на их поверхности рецепторов к антигенам и маркеров – CD4, CD8;
  3. Мозговое вещество – зона, куда поступают зрелые лимфоциты, отсюда они попадают в кровь и заселяют Т-зоны периферических органов иммуногенеза;
  4. Периваскулярная зона – зона вокруг внутридольковых сосудов. В корковом веществе – содержит структуры гемато-тимусного барьера. В мозговом веществе расположены посткапиллярные венулы, через которые происходит выход лимфоцитов в кровь, а также рециркуляция лимфоцито
Читайте также:  Лекарства от цистита — поиск лекарств и наличие в аптеках

Зарубежные авторы отдельно рассматривают и кортикомедуллярную границу. И делают они это совсем неслучайно – это рубеж как для обучающихся тимоцитов, так и для из наставников – тимических эпителиальных клеток.

Рис. 3. Зоны дольки тимуса.

Зональная гетерогенность определяется не только пространственными характеристиками, но и процессами происходящими в разных регионах дольки тимуса. А процесс во многом – от их исполнителей – тимических эпителиальных клетко (ТЕС) и лимфоцитов, вовлеченных в программу дифференцировки.

Да и сами тимические эпителиальные клетки – ох какие непростые барышни! И все такие разные! Причем если у людей принято, что “человек определяет место”, то у эпителиоретикулоцитов – все наоборот. Судите сами – по их классификации:

Выделяют следующие типы эпителиоретикулоцитов:

  • I тип – расположены на границе с перегородками и капсулой, окружают сосуды коркового вещества, формируют барьер;
  • II тип находятся внутри коркового вещества и окружают тимоциты. Эти клетки имеют отростчатую форму и карманы, в которых расположены лимфоциты. Регулируют деление и дифференцировку лимфоцитов, поэтому их также называют «клетки-няньки»;
  • III тип образуют функциональный барьер между корковым и мозговым веществом. Презентируют тимоцитам антигены собственного организма;
  • IV тип находятся в мозговом веществе. Вместе с III типом образуют барьер между корковым и мозговым веществом и участвуют в селекции;
  • V тип формируют каркас мозгового вещества;
  • VI тип – секреторно активные клетки, образующие эпителиальные слоистые тельца – тельца Гассаля. Секретируют тимозин и тимопоэтин.

Русская рулетка – тимусный вариант

Что ж программа Т-клеточной дифференцировки запущена, пора ставить производство киллеров на поток?! Но не тут-то было: хороший киллер – штучный товар! И право на убийство стоит дорого! В 95-98% случаев претендент в киллеры расплачивается за неудачу собственной жизнью. Цена определяется механизмами образования Т-клеточных рецепторов, чем-то напоминающими русскую рулетку. На всякий случай напомню, что один лимфоцит (своим TCR) может распознавать только одну разновидность антигенов. Поэтому, чем шире будет репертуар TCRs (а значит и разнообразие лимфоцитов), тем более широкой окажется панель иммунологической защиты организма. С одной стороны – широкое поле для фантазии художников. А с друго в самом процессе образования Т-клеточных рецепторов есть как минимум два парадокса:

  1. Оказывается, что для создания рецептора к антигену, то есть чужому, достаточно хорошенько порыться в собственном геноме (о механизмах сборки и формировании репертуара TCRs Вам лучше всего расскажут эпигенетики)
  2. КПД процесса образования Т-лимфоцитов составляет 2-5%! То есть только единичные лимфоциты, проходящие процесс антиген-независимой дифференцировки являются качественными, все остальные – брак! и должны подвергнуться «зачистке» с запуском программ принудительного самоуничтожения (апоптоза)!

Почему? Да они создают рецепторы к собственным антигенам! И если такие лимфоциты попадут в системный кровоток – они с маниакальной методичностью будут уничтожать собственные структуры!

И вот тут стоит отдать должное “порядочности” наших лимфоцитов: в отличие от многих выпускников отечественных медицинских вузов, у Т-лимфоцитов существует неписаный кодекс чести – как бусидо японских самураев. Если лимфоцит некомпетентен и не умеет отличать свое от чужого – он погибает, выполняя древний обряд харакири (в смысле, апоптоза).

Отсюда вывод – с геномом (и его реаранжировкой) шутить опасно! И уж если вы решили сыграть с ним в рулетку – будьте готовы к …. или включите хотя бы такие же механизмы контроля, которые работают в тимусе.

Последние предполагают негативную и позитивную селекцию Т-лимфоцитов. Вот здесь-то и зарыт ключ толерантности к собственным белкам-антигенам. Занимаются этой селекцией эпителоретикулоциты глубокой коры и мозгового вещества дольки тимуса, а также профессиональные АПК (дендритные клетки). Но и здесь есть свои загадки и тайны, неразрешимые на первый взгляд. Первая загадка заключается в том, что фактор толерантности к аутоантигенам связан с формированием CD4+ (маркера хелперов) и Вы вправе возмутиться: «ведь убивают-то киллеры (CD8+)». Вторая тайна еще более грустная: клетки, которые нянчили и выхаживали Т-лимфоциты в ходе их дифференцировки берут на себя роль провокаторов, представляя доверчивым «ученикам» ….. собственные антигены, чтобы потом безжалостно обречь их на харакири!

На самом деле все просто: в процессе дифференцировки, помимо TCRs и CD3, Т-лимфоцитов экспрессируют на своей поверхности одновременно CD4CD8, что позволяет им свободно стыковаться как с МНС I, так и с МНС II класса. И только после негативной селекции включается механизм сортировки на CD4+ и CD8+ субпопуляции. И с эпителиоретикулоцитами все просто – контроль качества без излишней эмпатии, ведь «мы в ответе за тех, кого мы приручили или не научили».

Рис. 4. Механизмы негативной селекции Т-лимфоцитов.

Медуллярные тимические эпителиальные клетки (mTEC) представляют лимфоцитам тканеспецифические антигены (TSA). И если те их распознают (демонcтрируя наличие TCR), то милые добрые нянюшки сообщают об этом экзекуторам – дендритным клеткам, которые при пересмотре дела выносят приговор “казнить нельзя помиловать”. Запятую при этом ставят по-разному, поэтому не перевелись еще аутоиммуные заболевания в роду человеческом (а что поделать, никто не застрахован от ошибок). В спровоцированном Т-лимфоците через CD95 аквтивируется запуск программы апоптоза, поэтому в мозговом веществе мы видим только элиту Т-лимфоцитарной линии – выпускников, прошедших самый жесткий отбор, умеющих узнавать и убивать антиген, но безопасных для хозяина (по сути – самураи).

Теперь мы с Вами понимаем, какая ответственность лежит на эпителоретикулоцитах тимуса. Именно от них зависит качество нашего иммунитета (и как не провести аналогию с преподавателями медицинских университетов, от качества работы которых зависит количество потенциальных убийц в практической медицине)! А отчего зависит профессиональная зрелость самих эпителоретикулоцитов? Как выяснилось, созревание медуллярных эпителиоретикулов, экспрессирующих аутоиммунный регулятор (Aire) и широкий спектр тканеспецифических антигенов (TSA), зависит от активации of NF-κB через RANK и его лиганд (RANKL – кстати, на поверхности Т-клеток). Цитоплазматический регион RANK содержит связывающие сайты для факторов, ассоциированных с рецепторами к фактору некроза опухолей (TRAF) – TRAF2, 3, 5. Последние активируют NF-κB и MAPK-каскад, что приводит к транскрипционной активации генов, необходимых для пролиферации, выживания и дифференцировки.

Ну и напоследок, как обойтись без контрольного выстрела на добивание мозга после нового года вопросом: а киллера-то как получить из CD4+CD8+ предшественника?! Оказывается дифференцировка двойного позитивного лимфоцита CD4+CD8+ в специалиста CD8+ регулируется TCR и сигналами с рецепторов к цитокинам. Среди последних ведущую роль играет ИЛ-7, задействованный в механизмы позитивной селекции, и опять с участием β-катенина. Именно его экспрессия усиливает сигнал с рецептора к ИЛ-7 во время позитивной селекции, что промотирует развитие CD8 лимфоцитов.

PS: А в тимусе-то даже после инволюции происходит рециркуляция лимфоцитов. Знаете зачем?

Ссылка на основную публикацию
Роллы при беременности — можно ли есть
Стоит ли отказываться от любимого лакомства роллы или суши при беременности или можно их кушать без риска и страха даже...
Ринопластика (пластика) носа картошкой у женщин и мужчин
Нос картошкой и ринопластика: до и после, как исправить Нос картошкой не является заболеванием или аномалией организма. На самом деле...
Риск наличия злокачественной опухоли яичника (ROMA)
СА-125 СА-125 Что такое CA-125? CA-125 (Cancer Antigen 125) – особое биологическое вещество (белково-углеводный комплекс, гликопротеин), которое вырабатывается клетками, выстилающими...
Роль тимуса в дифференцировке Т-клеток
T-лимфоциты Образование и развитие Основные функции Виды Норма Причины отклонений T-лимфоциты (t-лимфоциты) — клетки, предшественники агранулоцитов, образуются в костном мозге....
Adblock detector